골다공증 치료약제 정리

 

골흡수 억제제로 비스포스포네이트(bisphosphonate), 여성호르몬,

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM),

RANKL 억제제인 denosumab

골형성 촉진제로 부갑상선호르몬인(PTH) teriparatide

예방약제로 bazedoxifene/conjugated estrogen 이 있다.

Sclerostin 단일클론항체인 Romosozumab

 

* 선택적에스트로겐수용체조절제에는 랄록시펜과 바제독시펜이 있으며 폐경 후 여성 골다공증 환자에서 척추골절을 감소시킨다. 정맥혈전증의 위험도가 낮으면서 유방암의 위험도가 높은 환자에게 적합할수 있다.

 

* 비스포스포네이트에는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 등이 있으며 척추, 비척추 및 고관절골절을 감소시킨다. 비스포스포네이트를 3~5년 이상 사용하는 경우 골절 위험도와 장기간 사용에 따른 부작용을 고려하여 약제를 지속하거나 휴약기를 가질 수 있다.

 

* RANKL 단일클론 항체인 데노수맙은 척추, 비척추 및 고관절골절을 감소시키며, 비스포스포네이트와 달리 약물 휴약기는 권고되지 않는다. 데노수맙 중단시 골밀도가 빠르게 소실되면서 다발성 척추골절의 위험성이 증가할 수 있으므로 비스포스포네이트 등 다른 골흡수억제제로 교체하여 치료를 지속해야 한다.

 

* 부갑상선호르몬 제제인 테리파라타이드는 골형성촉진제로서 척추 및 비척추골절을 감소시킨다. 사용기간은 24개월(주 1회 용법의 테리파라타이드는 72주)로 제한되며, 테리파라타이드 사용후 증가된 골밀도를 유지하기 위해서 골흡수 억제제로의 교체 투약이 필요하다.

 

* 스클레로스틴 단일클론 항체인 로모소주맙은 골형성 촉진제로서 척추 및 임상적 골절을 감소시킨다. 로모소주맙은 최대 12개월까지 투약할 수 있으며 이후 골절 위험을 낮추고 골밀도를 유지하기 위해 골흡수억제제로의 교체 투약이 필요하다. 심혈관계 안정성 문제로 최근 1년 이내 심근경색이나 뇌졸중을 앓은 환자에서는 사용하지 않도록 권고된다.

 

 

 

1. 경구용 비스포스포네이트

 

비스포스포네이트는 대부분 소장에서 흡수되나 흡수율은 1~5% 정도로 매우 낮다.

혈중 비스포스포네이트의 30~70%가 뼈에 흡수되고 나머지는 신장으로 배설.

수년간 뼈 안에 존재하며 파골세포에 의한 골흡수 과정에서 축척되어 있던 비스포스포네이트가 유리됨.

 

1) Alendronate, Risedronate

 

폐경후 골다공증 예방및 치료 목적으로 복용가능

남성 골다공증에서 사용가능

GIOP 의 치료에도 승인됨.

 

2)Ibandronate

 

폐경후 골다공증의 치료 목적으로 월 1회 150mg 경구투여

또는 3개월마다 3mg 정맥주사가 미국 FDA의 승인을 받음.

국내에서는 월 1회 150mg 경구투여 + 비타민D3 24000단위 포함된 제제도 시판되고 있음.

 

장내 흡수를 최대화하기 위해 아침 식전 최소 30분전에 200ml 이상의 물과 함께 복용.

식도염 예방을 위해 투약후 1시간 가량 눕지 않도록.

구강인두의 궤양이 발생할수 있어 씹거나 빨면 안됨.

우유, 유제품, 제산제, 철분제 등은 투약후 1시간이상 경과후 섭취.

 

장용정의 경우라도 식사와 상관없이 복용가능하지만

복용후 기립자세 유지 및  충분한 물의 섭취는 해야 한다.

 

 

이상반응으로

식도염, 위장장애, 위궤양, 두통, 근육통, 체온 1도정도 상승 가능.

 

신기능에 이상을 줄수 있으므로 GFR 30~35mL/min 이하인 중증 신부전 환자에서는 투여하지 않음.

 

 

2. 주사용 비스포스포네이트

 

식도질환이 있거나 기립이 어려운 환자군과

어려운 복용방법및 투여 간격으로 인하여 순응도가 감소될수 있는 경우

또한 경구용 비스포스포네이트 복용환자 약 38%에서 이상반응을 경험함.

주사용 비스포스포네이트는 위장장애를 최소화하고 복약순응도를 높이며

생물학적 효능을 높일수 있는 장점이 있다.

 

1) Ibandronate

3개월마다 3mg 정맥주사

15~30초간 정맥내로 투여.

 

2) Pamidronate

3개월마다 30mg 정맥주사

250~500mL의 생리식염수주사액에 희석하여 사용.

1~4시간동안 서서히 정맥투여.

half Saline, Normal Saline, 5% D/W 가능

하트만 수액(Ringer's lactate solution)은 결정체를 형성해 신기능 장애 일으킬수 있어

절대로 혼합해서는 안된다.

 

3) Zoledronate

비스포스포네이트 중 가장 강력한 골흡수 억제능력

연 1회 5mg, 예방 목적으로 2년에 1회 5mg 정맥주사

남성골다공증, GIOP의 예방과 치료, 골다공증 대퇴골절후 새로운 골절의 예방에도 승인.

 

별도의 정맥주사용 수액세트를 통해 일정한 속도로 점적 정맥주사한다.

15분이상의 시간동안 투여.

 

 

3. 여성호르몬치료

 

에스트로겐 결핍은 폐경후 골다공증뿐만 아니라 노년 골다공증의 주요 원인.

여성호르몬 치료는 에스트로겐 단독요법(estrogen therapy, ET)

에스트로겐-프로게스토겐 병합요법(estrogen-progestogen therapy, EPT) 두가지로 분류

자궁이 없는 여성은 ET, 자궁이 있는 여성은 자궁내막 증식을 예방하기 위해 EPT.

 

50 대 여성에서의 여성호르몬 치료는

사망률 감소

관상동맥질환 영향없음(감소경향)

뇌졸중(ET는 1만명당 2명감소, EPT는 1만명당 5명증가)

유방암 영향없음(감소경향)

 

노인여성에서의 여성호르몬 치료는

EPT의 경우 5년이상 장기사용시 유방암 위험성 24% 증가

ET의 경우 7년 사용했을때 유방암 위험성 감소

연령이 증가할수록 관상동맥질환, 뇌줄중, 정맥혈전색전증, 치매 위험 증가.

 

결론적으로 폐경 초기 여성에서 여성호르몬 치료는 위험이 높지 않으며

특히 ET는 이득이 있다.

 

 

1) 티볼론

 

티볼론은 STEAR(selective tissue estrogen activity regulator).

유방과 자궁내막조직은 자극하지 않으면서 폐경증상은 완하하고 폐경후 골소실을 예방.

1일 2.5mg 으로 치료시작후 4주째부터 증상이 호전되며 치료 12주 이 후 최대 효과를 나타낸다.

TOTAL(tolerability trial comparing activelle with livial) 연구에서

혈관 운동증상과 질위축에 대해 동등한 치료 효과를 보임.

수면장애, 기분장애, 유방통, 비뇨생식계 증상, 성생활에서 긍정적인 효과를 보임.

 

LIFT 연구에서 침습적 유방암과 대장암 위험성을 감소

유방암 수술을 받은 환자군에서는 유방암 재발율이 1.4배로 높아 사용하지 않도록 권고.

 

티볼론은 에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐의 효능이 있으며

조직선택적으로 작용하여 안면홍조, 수면장애, 야간발한 등 폐경 증상 완화에 효과적.

골밀도 증가로 골절위험도 감소.

그러나 연령증가에따른 뇌졸중 발생 증가등을 고려하여 약제를 잘 선택해야 한다.

 

4. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)

 

SERM는 신체조직에 따라 에스트로겐과 동일한 효과를 가진 에스트로겐 작용제로 작용하거나

반대되는 길항제로 작용하는 약제이다.

 

 

Raloxifene은 호르몬제제는 아니지만

에스트로겐 수용체에 결합해 뼈에서는 에스트로겐 작용을 통해 폐경여성에서 골다공증 치료제로

자궁내막과 유방에서는 길항작용을 하므로 침윤성 유방암의 발생위험을 감소시키고

자궁내막증과 자궁내막암의 발생위험을 증가시키지 않는다.

 

Tamoxifene과 toremifene은 유방암 치료제로

ospemifene은 질건조증 치료제로

Clomifene은 배란유도체로

새로운 SERM 제제인 bazedoxifene은 골다공증 치료제로 사용된다.

 

1) Raloxifene

 

뼈에서는 뼈의 질을 향상시키고 폐경후 여성에게 골절위험도를 감소 시켜 

골다공증 예방과 치료에 사용.

유방암 발생 예방효과가 있어 폐경여성에서 골다공증 치료와 함께

유방암 발생 위험군에게 투여시유익함.

 

안면홍조와 다리통증이 발생가능하며 정맥혈전증의 위험을 2~3배 증가시킨다.

 

2) Bazedoxifene

 

신장에 영향을 미치지 않으면서

자궁내막에도 변화를 주지 않으며

위장장애도 적은것으로 나타남.

골밀도 향상과 골절발생 감소시키는 효과가 있다.

 

5. 조직선택적 에스트로겐 복합제

(tissue selective estrogen complex, TSEC)

 

TSEC의 목적은 호르몬 복합치료에서 프로게스테론 대신

유방과 자궁내막에 대한 중립적 또는 길항적 역할을 가진 SERM을 사용하여

프로게스테론의 부작용 없이 에스트로겐 단독치료와 유사한 효과를 얻는 것이다.

Bazedoxifene/conjugated estrogen (CE)복합제는 첫번째 TSEC로 분류된다.

 

골밀도 증가를 SMART 연구를 통해 입증하였다.

국내에서는 bazedoxifene 20mg과 CE 0.45mg 복합제가 승인되어 사용 중이다.

 

유방암 발생률도 증가하지 않으며 자궁내막의 두께에도 큰 영향이 없고

질위축 환자에서는 PH를 낮추고 증상이 완화되는 결과를 얻었다.

 

6. RANKL 억제제

 

Denosumab은 RANKL의 작용을 저해하는 단세포 항체로서 골흡수 억제제이다.

RANKL은 파골세포의 생성, 활성화와 생존을 증가시키며

denosumab은 바로 이 RANKL의 작용을 억제하여 

파골세포의 기능을 억제하여 골흡수를 감소시키고 골강도를 증가시키는 효과를 나타낸다.

Denosumab은 신장을 통해 배설되지 않으므로 신기능저하 환자에서 용량조절은 필요 없다.

 

denosumab에서 teriparatide로 변경이 필요한 경우에는 전환보다는 teriparatide 병합요법을 권고.

 

비스포스포네이트와 달리 denosumab은 뼈에 강력하게 결합하지 않기 때문에

약제를 중단하면 12개월 내에 골밀도가 급격히 감소한다.

따라서 denosumab은 비스포스포네이트처럼 약물 휴지기를 권고하지 않는다.

 

60mg을 6개월 간격으로 상지, 허벅지, 복부에 피하주사한다.

 

강력한 골흡수억제제인 denosumab은 골절위험이 증가된 폐경후 골다공증

남성 골다공증 치료에 효과적이다.

 

국내 보험에서는 denosumab은 골다공증 치료시 

비스포스포네이트를 1년이상 사용하고도 골밀도가 감소하거나 골절이 발생한경우

신부전, 과민반응 등 비스포스포네이트 사용 금기에 해당하는 경우에 적용할 수 있다.

 

7. 부갑상선호르몬

 

부갑상선호르몬(PTH)은 유일한 골형성 촉진제로서

골흡수억제제보다 우월한 골량 증가 효과를 보이며 특히 척추의 골량을 증가시킨다.

처음에는 골형성을 자극

이후에는 골흡수와 골형성을 같이 자극하지만 골형성을 우세하게 유지.

PTH(1-34) Teriparatide, PTH(1-84) 두종류가 있다.

Teriparatide는 미국과 유럽에서 승인, 국내에도 도입

PTH(1-84)는 유럽에서만 승인.

최근 주 1회 주사가 가능한  (PTH1-34) 가 개발되어 국내에서도 사용중에 있다.

 

teriparatide는 골흡수억제제 치료중 골절이 발생하거나

골량이 지속 감소하는 경우처럼

치료반응이 불충분하거나 GIOP 처럼 골절위험이 매우 높은 환자에게 추천해야 한다.

 

teriparatide 중단후 골흡수억제제를 투여하지 않을 경우 골량이 감소.

 

비교적 고가.

 

1일 1회 20ug씩 피하주사, 주 1회 제제는 56.5mg씩 피하주사.

국내에서는 최대 24개월까지 투여가능(주 1회 제제는 72주).

 

오심, 두통, 경미한 다리경련, 일시적인 고칼슘혈증이 발생 가능함.

 

골다공증 골절의 고위험군 

골흡수억제제 치료에도 불구하고 골절이 계속 발생하는 경우

골흡수 억제제 투여가 어렵거나 금기인 경우

조골세포 기능이 감소된 GIOP 환자

에서 도음이 될수 있다.

 

7. Sclerostin 단일클론항체

 

 

 

 

 

 

 

** 출처 - 골다공증 진료지침 2018(대한골대사학회)

            2021년 내과전공의 연수강좌 최한석 교수님